大流士一世与薛西斯一世发动了波希战争，随着波斯人的失败，波斯第一帝国的国力开始由盛转衰，而随后波斯帝国的君主们也逐渐变得平庸，帝国内部也政经常治不稳，宫廷政变时有发生，埃及、巴比伦等地经常地区暴动、起义，旁边希腊的雅典与斯巴达也自己打得不亦乐乎，波斯帝国只能以配角的身份参与其中，以便获取利益。
埃及人总能在波斯人宫廷内乱政局不稳之际发动发波斯起义，在阿尔塔薛西斯二世期间，埃及人成功地推翻了波斯人的统治，建立了埃及的第二十八王朝。丢失了埃及这么富庶的一个省份，对日落西山的波斯帝国更是一大打击。到了阿尔塔薛西斯三世继位期间，为了防止再次的宫廷政变，阿尔塔薛西斯三世几乎杀死了自己的所有亲戚，手段残忍至极。埃及一直是阿尔塔薛西斯三世的一个心病，为了重新占领埃及，阿尔塔薛西斯三世多次发动了对埃及的战争，但是每次都以失败告终，这是因为埃及每次都能叫到英勇的希腊“雇佣兵”来帮忙，和埃及士兵一起抵挡波斯人的进攻。
正所谓失败乃成功之母，阿尔塔薛西斯三世征伐埃及经历了数次失败后，他找到问题所在，这次他运用了强大的“钞”能力，收买了埃及旁边几乎所有的希腊势力，并且用金钱同样雇佣了大量能征善战的希腊士兵。公元前343年，双方又在贝鲁西亚爆发战役，在希腊人的帮助下，这一次波斯人轻松取得了胜利，再次地重新征服了埃及。但是，这次的征服显然跟之前不一样了，不同于前任波斯帝王们的宽容，阿尔塔薛西斯三世是十分残暴的。阿尔塔薛西斯三世为了以绝后患，他下令摧毁埃及神庙，直接动摇了埃及人的宗教信仰，并且提高了埃及地区的赋税，古埃及文明在波斯人的铁蹄下遭到了毁灭性打击。
宫廷政变一直都是波斯帝国的主旋律，残暴的阿尔塔薛西斯三世也难逃此命运。公元前338年，时任波斯帝国首相，宦官巴戈阿斯杀害了阿尔塔薛西斯三世，然后扶持其子阿尔塔薛西斯四世上台，2年后又把阿尔塔薛西斯四世杀死，然后扶持大流士三世上台。大流士三世身材高大，相貌英俊，是唯一一位有画像传世的波斯帝王。大流士三世不仅是个妥妥的“高富帅”，而且还十分聪明，懂得审时度势，忍辱负重，逐渐取得了巴戈阿斯的信任。身材高大的大流士三世武力也是爆表的，在他成为波斯帝王之前早已是声名在外的波斯勇士，镇压了很多地区的叛乱，在登上王位后，大流士三世成功处死巴戈阿斯，掌控了波斯帝国的军政大权。
这么完美的一个文武双全的帝王，本该是重振波斯帝国雄风的完美接班人，可是历史总是那么地变幻莫测以及难以预料，大流士三世却是波斯第一帝国的末代君主，因为大流士三世生不逢时，他的宿敌亚历山大横空出世。希腊北部城邦马其顿王国在亚历山大继承王位后一统希腊，并于公元前334年正式对波斯宣战，而宣战的理由就是曾经的波斯帝王薛西斯一世烧毁了众多的雅典神庙。亚历山大通过两次决定性的大战，一举消灭了波斯人的机动性军队，一个庞大的波斯帝国就此崩塌，大流士三世在逃亡中被叛徒杀死，马其顿帝国继承了波斯帝国的全部遗产。
但是马其顿帝国也没有辉煌多久，亚历山大大帝在征服完印度西北部后就班师回朝，然而到了巴比伦之后，亚历山大大帝就突然染病暴毙了，马其顿帝国也因此四分五裂。公元前323年，在亚历山大死于巴比伦之后，伊朗地区的统治权被亚历山大的将领塞琉古掌控。到了公元前250年，伊朗东北部的帕提亚人发动叛乱，成功推翻希腊人，建立了阿萨息斯王朝（中国称安息帝国，也称帕提亚帝国）。