经过阿巴斯一世努力改革后，萨非王朝的国力迅速提升，是时候解决外部矛盾了。阿巴斯一世先向东攻击布哈拉汗国，面对拥有现代化军队的萨非王朝，布哈拉汗国完全不是对手，节节败退。萨非王朝重新夺回呼罗珊地区，接着又击败莫卧儿帝国，夺回坎大哈地区。阿巴斯一世接着南下，击败了作为葡萄牙人附庸的霍尔木兹军队，控制了波斯湾，重新掌控了东西方贸易的通道，大大加强了萨非王朝的经济实力，伊朗谚语：“伊斯法罕，天下之半”，可见萨非王朝首都的繁荣。
1603年起，经过精心准备的阿巴斯一世，终于把獠牙面向了奥斯曼帝国。阿巴斯一世先是向北横扫了高加索地区，之后在1605年的乌尔米耶湖战役中，萨非波斯洗刷了百年耻辱，击败了强大的奥斯曼军队，极大的鼓舞了士气。到了1613年，阿巴斯一世迫使奥斯曼帝国签订《伊斯坦布尔条约》，收复了故都大不里士、以及库尔德斯坦、阿塞拜疆等地。在1623年至1625年期间，阿巴斯一世再次西征，收复了包括巴格达在内的全部两河流域地区，萨非王朝疆域达到鼎盛，阿巴斯一世被称尊为阿巴斯大帝。但是，到了晚年的阿巴斯一世性格变得十分多疑，他先后杀死了长子和次子，还把幼子的眼睛弄瞎，一世英名，晚节不保。
阿巴斯死后，其孙萨非继承皇位。或许是其父死于阿巴斯手中，萨非十分讨厌他的祖父阿巴斯，而且性格暴虐，处死了几乎所有的萨非王室王子，他还不理朝政，长期酗酒与吸食鸦片，在这位昏君的带领下，萨非王朝不可避免地开始走下坡路。1630年，奥斯曼帝国入侵波斯，并于1638年重夺巴格达。而东部的乌兹别克人、土库曼人与莫卧儿帝国也开始不断骚扰萨非王朝。
1642年，萨非的儿子，年仅9岁的阿巴斯二世继位，与萨非不同，阿巴斯二世是个明君，一度中兴了萨非王朝，奈何英年早逝，于1666年逝世，年仅34岁。阿巴斯二世的离世，标志着萨非王朝开始进入倒计时，往后的波斯帝王一个比一个昏庸，地区叛乱更是屡禁不止。
1709年，坎大哈普什图人一个强势部落的首领米尔维斯·霍塔克公开反叛萨非王朝，建立霍塔克王朝，而他的儿子马赫穆德·霍塔克更是率兵攻陷伊斯法罕，洗劫了这座历史名城，成为了大部分波斯地区的最高统治者，最后自封为波斯沙赫，萨非王朝实际上已经灭亡。但是，霍塔克王朝的正统没有被波斯人承认，认为阿富汗人是篡权得来的，而且霍塔克王朝的内部权力斗争也异常激烈，波斯地区烽烟四起，各地诸侯蠢蠢欲动。
纳迪尔沙出生于呼罗珊地区阿夫沙尔部落的一个农民家庭，在童年时就被卖了成为了奴隶，后来他成功逃走了，加入了大名鼎鼎的“红帽军”，然后其军事才华开始崭露头角，地位迅速升高，最后接管红帽军成为了割据一方的大军阀。乱世出英雄，霍塔克王朝的混乱局面给了纳迪尔沙的崛起提供了最华丽的舞台。1726年，波斯曹操纳迪尔沙找到了被霍塔克王朝废除的萨非王朝沙赫塔赫玛斯普二世，然后扯着波斯萨非王朝的大旗，成功地击败霍塔克王朝，成为波斯地区的实际掌权者。这个时候，纳迪尔沙把塔赫玛斯普二世放逐到呼罗珊地区，然后立其子阿巴斯三世成为波斯沙赫，而到了1735年，幼主阿巴斯三世死亡，纳迪尔沙自立为沙赫，建立了阿夫沙尔王朝，萨非王朝宣告灭亡。
纳迪尔沙是个军事天才，成为波斯沙赫后，他挥师东进，先后征服了阿富汗地区和坎大哈地区，接着入侵莫卧儿帝国，仅用了三个小时就击溃了印度军队，洗劫了印度首都德里，抢走了沙贾汗的孔雀宝座。1747年，纳迪尔沙在呼罗珊地区被刺杀，整个波斯又重新陷入了混乱状态。
纳迪尔沙逝世后的同年，原骑兵将领普什图人艾哈迈德沙·杜兰尼曾试图夺取波斯控制权，但是失败了，杜兰尼于是带领族人和部下返回老家阿富汗地区，攻占了坎大哈地区，建立了杜兰尼王朝，奠定了近代阿富汗政权的基础，成为了阿富汗人的民族英雄和“国父”。
而在伊朗高原地区，原纳迪尔沙将领库尔德人赞德部落首领卡里姆汗采用了纳迪尔沙的政治手段，扶持了萨非王朝的后代伊斯玛仪三世为波斯沙赫，复辟了萨非王朝。到了1760年，当了十年傀儡皇帝的伊斯玛仪三世最终被卡里姆汗赶下了皇帝宝座，卡里姆汗建立了赞德王朝，定都设拉子。